杨丽敏课题组受邀在《有机化学》三八妇女节专刊发表研究性论文：氮杂环卡宾(NHC)催化[4＋3]环加成反应构建4-氨基苯并环庚烯内酯

       近日，杭州师范大学材料与化学化工学院杨丽敏副教授课题组受邀在《有机化学》期刊三八妇女节专刊发表学术论文“N-Heterocyclic Carbene (NHC)-Catalyzed [4＋3] Cycloaddition to Synthesize 4-Aminobenzoheptenolactons ”.

    由于有机小分子催化具有反应催化效率选择性好、对环境友好、操作制备相对简单等优点，发展迅速。氮杂卡宾催化剂（NHC）作为众多小分子中的一种，也受到极大的关注。有机合成可以通过NHC催化构建C-C、C-N、C-O键等。其中氮杂卡宾催化活化羰基化合物的β和γ位点也是研究的热点，化学家们也积极的挑战活化这两个较远端的位点。

    杨丽敏团队一直致力于发展新颖的NHC催化方法来制备具有潜在生物活性和应用前景的手性化合物。在前期工作基础上，作者设想：NHC对底物的醛基化合物的γ-位点进行活化，生成乙烯基烯醇盐中间体。该中间体与亚胺醌进行反应。机理概述如下：首先，将NHC催化剂亲核添加到γ-氯醛1a中，然后1,2-H从碳迁移到氧，得到Breslow中间体II。然后，Breslow中间体II经历了互变异构化和C-Cl键断裂，烯醇烯酮重排和1,5-H位移，以及由提供烯醇化乙烯酯（二烯）III的碱捕获γ-质子。最后，烯醇化乙烯酯III与对碳-醌基团上的亚氨基醌衍生物2a进行逐步环加成反应，得到4-氨基苯并庚内酯3a并释放NHC催化剂。（图1）

图1.反应机理

      鉴于此，作者通过对手性NHC催化剂，碱和溶剂的一系列筛选，最终确定了苯基取代的γ-氯醛1a在20 mol%氮杂环卡宾B的催化下，以醋酸钠（NaOAc）作为碱，在甲苯（Toluene）中，反应48小时，可以以74%的收率，获得目标产物3a（图2）。

图2.最优反应条件

       最后，对反应机理研究发现，NHC对底物的醛基化合物的γ-位点进行活化，生成乙烯基烯醇盐中间体。该中间体与亚胺醌进行反应时，存在两个潜在的反应位点（醌的邻位碳和亚胺邻位碳）。为了探究NHC在该反应的位点选择性中所起的作用，作者利用DFT理论进行研究，对四种关键过渡态进行分析，研究表明形变力是导致位点选择差异性的主要原因。（图3）

图3.DFT计算结果

      硕士生戴春波(杭州师范大学)和夏思奇(杭州师范大学)为论文的共同第一作者，杭州师范大学的杨丽敏副教授为论文的通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金(No. 22271071)和浙江省自然科学基金(No. LY20B020010)资助。改工作受邀发表于2023年《有机化学》期刊三八妇女节专刊。特别感谢上述工作中钟国富教授给予的大力支持和帮助。

    杨丽敏，博士，副教授，硕士生导师。2011年在新加坡南洋理工大学获得博士学位。2012年9月，加入中国杭州师范大学。2018年-2020年，在美国加州大学洛杉矶分校做访问学者。主要从事手性催化、不对称有机合成方法学及反应机理等领域的基础研究，利用理论计算与有机合成结合的优势，探索有机反应机理，发展有机催化下手性环状化合物的合成新方法。在Nat. Catal., Nat. Chem., J. Am. Chem. Soc., ACS Catal., Org. Lett.和Chem. Commun.等国际著名学术期刊上发表SCI论文20余篇, 担任Org. Lett., Org. Chem. Front., Chem. Commun.等国际知名化学期刊审稿人。

     论文链接：http://sioc-journal.cn/Jwk_yjhx/EN/10.6023/cjoc202301011