黄又举教授团队在ACS Nano上发表类金属纳米酶介导的肿瘤靶向治疗研究成果

近日，我院黄又举教授团队在类金属纳米酶介导的肿瘤靶向治疗方面研究取得新进展，相关研究以题为"Nanohole-Array Induced Metallic Molybdenum Selenide Nanozyme for Photoenhanced Tumor-Specific Therapy"发表在ACS Nano（Q1, IF=17.1）。DOI: 10.1021/acsnano.3c05000。

对肿瘤微环境（TME）的催化敏感性不足是纳米酶介导的肿瘤治疗的主要障碍。电子转移是纳米酶催化氧化还原反应的本质。基于此，团队开发了一种纳米孔阵列诱导的类金属硒化钼（n-MoSe₂），它富含硒空位，可以充当双氧水（H₂O₂）分解和谷胱甘肽（GSH）消耗之间电子转移/循环的中转站。在n-MoSe₂纳米孔阵列中，金属相含量高达84.5%。实验和理论证明缺陷富集的类金属n-MoSe₂具有超灵敏H₂O₂响应性能，在此过程中表现出具有强烈热力学偏好的H₂O₂异裂分解和类过氧化物酶（POD）样活性。更有趣的是，基于晶相和缺陷的调控能促进能带结构重建，使得纳米酶材料中出现大量离域电子。再结合纳米孔有限的特征尺寸，在激光辐照下可以激发表面等离子体共振效应，从而使类金属n-MoSe₂的吸收光谱得以涵盖从可见光到近红外区域（NIR）的宽吸收光谱，并由此获得优异的光热转换效率。因此，在近红外激光照射辅助下，类金属n-MoSe₂纳米酶能够诱导肿瘤区域氧化还原和代谢稳态失衡，从而显著提高治疗效果。

当引入Se空位时，从半导体2H相到类金属1T相的转变更容易发生，表现为单个硒化钼结构的相变能从0.74 eV相应下降到0.35 eV。基于晶体场理论，Mo的4d轨道构型从2H相中占据的4dz²能级转变为1T相中两个电子不完全占据的dxy/dxz/dyz较低能级。在这种高自旋状态下，最外层的价电子倾向于从原子核中脱离出来，导致高电子离域性，良好电子传递性和导电性，就类似金属一样。结合高纯度的类金属相和Se空位，n-MoSe₂可以作为氧化还原过程中电子的中转站，如提供电子用于还原（细胞内H₂O₂异裂分解），或储存/回收电子用于氧化（如细胞内GSH清除），加速循环电子传递和细胞内氧化应激并不可逆转地杀死肿瘤细胞。

在不额外引入活性氧物种的情况下，H₂O₂异裂剧烈分解产生大量•OH物种，有效清除GSH，导致线粒体功能障碍，并阻碍ATP的合成，最终导致癌细胞凋亡。更关键的是，类金属n-MoSe₂纳米酶对细胞核造成了不可修复的DNA损伤，这一点通过γ-H2AX免疫荧光染色法进行了评估。类金属n-MoSe₂纳米酶对4T1荷瘤BALB/c小鼠展示出优异的抗肿瘤活性，肿瘤生长明显延迟，激光照射后肿瘤随治疗时间延长逐渐消失，到第15天肿瘤几乎完全消除。治疗完成后的小鼠其生化指标、ATP含量恢复正常，表明基于近红外激光照射的类金属n-MoSe₂纳米酶具有不同寻常的肿瘤抑制作用。

综上所述，团队通过纳米浇铸法制备了具有高度有序纳米孔和分散硒空位的类金属n-MoSe₂光热纳米酶。类金属n-MoSe₂纳米酶的催化活性来源于超高的金属1T相相变，该相变有利于电子转移和电子的得失循环，是H₂O₂分解和GSH消耗之间的电子中转站。其高性能还体现在H₂O₂中缺电子的硒空位与富电子的O原子之间的强耦合，这有利于H₂O₂分子直接热力学异裂成H₂O和*O中间体，从而在TME中表现出对H₂O₂的超高相应性，为肿瘤纳米酶催化治疗提供了一个有吸引力的途径。类金属n-MoSe₂纳米酶内部的能带结构重建和SPR特性的诞生进一步促进了近红外激光照射下的治疗效果。这项概念验证研究不仅提供了一种具有优异催化活性的光热纳米酶，而且为通过相工程和缺陷工程构建肿瘤特异性纳米酶提供了参考。

杭州师范大学青年教师陈靓副教授为该论文的第一作者，杭州师范大学材料与化学化工学院青年教师丁彩萍博士和黄又举教授为该论文的共同通讯作者，杭州师范大学为第一完成单位。该研究工作得到了国家自然科学基金和浙江省自然科学基金等项目的资助。