刘俊秋教授团队在Chemical Engineering Journal 上发表关于内源性钙离子支持的动态铜(II)交联水凝胶用于原位双硫仑激活和协同癌症治疗的研究进展

近日，我院刘俊秋教授团队在载药水凝胶用于肿瘤局部联合治疗方面取得新进展。相关研究结果以“Endogenous Calcium-Supported dynamic Copper(II)-Crosslinked Gel depot for in situ disulfiram activation and synergistic cancer therapy”为题发表在Chemical Engineering Journal (IF: 15.1)。

癌症治疗创新对于保护人类健康具有重要意义。研究发现，经典戒酒药物双硫仑（DSF）与铜离子（Cu²⁺）络合后，展现出独特的抗肿瘤活性，近年来备受人们关注。但DSF水溶性有限、体内Cu²⁺含量不足及生物分布复杂等因素，限制了其进一步的抗肿瘤应用。

在本工作中，研究团队从简化载体材料设计的角度出发，设计了一种基于海藻酸盐的治疗性铜离子交联水凝胶，以增强DSF介导的癌症化学免疫治疗（图1A）。Cu²⁺不仅作为凝胶的交联基元，还在DSF激活和局部原位二乙基二硫代氨基甲酸盐-铜络合物（CuET）合成中发挥关键作用。值得注意的是，该凝胶通过与体液中Ca²⁺的配位交换作用，能够显著改善因Cu²⁺参与CuET原位生成所导致的凝胶交联剂缺失和稳定性不足的现象，提高了凝胶载体的动态稳定性，从而实现了多种治疗药物在体内的持续缓释（图1B）。在此过程中，原位生成的CuET复合物不仅通过其细胞毒性发挥直接的抗肿瘤作用，还有效诱导了肿瘤细胞的免疫原性死亡，促进了树突状细胞的成熟。这些因素与释放的DSF共同调节了肿瘤的免疫抑制微环境，增强了机体的免疫响应，进一步提高了免疫检查点阻断抗体aPD-L1介导的免疫治疗效果（图1C）。这种内源性钙(II)支持的治疗性铜(II)交联凝胶库有望为癌症局部治疗策略的发展带来新的选择。

图1. 内源性钙(II)支持的治疗性铜(II)交联凝胶库用于原位DSF激活和增强癌症化学免疫治疗示意图。（A）SA、DSF和CuET的化学结构。（B）aPD-L1/DSF@Cu(II)-SA-Gel与内源性Ca²⁺离子交换维持支架的动态稳定性和药物缓释示意图。（C）局部CuET产生及药物释放引起癌症化学免疫治疗增强的机理图。

在该项研究中，杭州师范大学2021级硕士研究生杜婧婧为论文的第一作者，材化学院的于双江教授和刘俊秋教授为论文共同通讯作者，杭州师范大学为第一完成单位。该研究工作得到了国家自然科学基金及科技部重点研发计划等项目的联合资助。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2024.151579